新型コロナウイルスの治療戦略

Nature Reviews Drug Discovery volume 22、pages 449–475 (2023)この記事を引用

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2019 年コロナウイルス病（COVID-19）のパンデミックは、ウイルス感染を制御するために重症急性呼吸器症候群コロナウイルス 2（SARS-CoV-2）やヒトのタンパク質を標的とした治療戦略を開発する多大な努力を刺激しており、数百もの潜在的な薬剤や数千もの薬剤が含まれています。臨床試験中の患者の数。これまでのところ、数種類の小分子抗ウイルス薬（ニルマトレルビル-リトナビル、レムデシビル、モルヌピラビル）と11種類のモノクローナル抗体が新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の治療用に市販されており、そのほとんどは症状発現から10日以内の投与を必要とする。さらに、重症または重篤な新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の入院患者は、デキサメタゾンなどの糖質コルチコイド、トシリズマブなどのサイトカイン拮抗薬、バリシチニブなどのヤヌスキナーゼ阻害薬など、すでに承認されている免疫調節薬による治療から恩恵を受ける可能性がある。ここでは、パンデミックが始まって以来蓄積された知見と、抗コロナウイルス活性を持つ臨床および前臨床阻害剤の包括的なリストに基づいて、新型コロナウイルス感染症の創薬の進歩を要約します。また、薬物再利用戦略、汎コロナウイルス薬物標的、インビトロアッセイと動物モデル、および新型コロナウイルス感染症に取り組む治療薬開発のためのプラットフォーム試験設計に関して、新型コロナウイルス感染症およびその他の感染症から学んだ教訓についても議論します。将来の流行における新型コロナウイルスと病原性コロナウイルス。

2019 年コロナウイルス病 (COVID-19) の原因物質として、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス 2 (SARS-CoV-2) は、コウモリやげっ歯類などの他の宿主から人間に感染したことが知られている 7 番目のコロナウイルスです1。 2019 年 12 月の発見 (参考文献 2) 以来、SARS-CoV-2 は世界中で 680 万人以上の死者を出し (関連リンクを参照)、人類史上最も致死性の高いウイルスの 1 つとなっています。

新型コロナウイルス感染症のパンデミックの影響は、予防および治療戦略を開発するための広範な取り組みに反映されています。これまでのところ、これらの取り組みにより、非常に早い期間で複数のワクチンが成功し 3,4、また臨床試験で幅広い潜在的治療法が評価され、そのうちのいくつかは市場にも投入されています (表 1)。 60 年にわたる抗ウイルス薬発見から学んだ教訓 5,6,7,8 に基づいて、2 種類の抗 SARS-CoV-2 剤が考えられます。最初のタイプは、ウイルスタンパク質（主にウイルス酵素）を標的にしてウイルスのライフサイクルをブロックします。これは、標的にヒト相同体が欠如している場合に高い選択性を示す可能性がありますが、出現する変異体により薬剤耐性の潜在的なリスクがあります5。 2 番目のタイプは、ウイルスのライフサイクルに関与する宿主タンパク質 (ウイルス侵入に関与する受容体など 9,10) を標的とし、広域スペクトルの抗ウイルス活性を示す可能性がありますが、選択性が低く、安全性プロファイルが劣る可能性があります 6,7。さらに、免疫系調節因子などのヒトタンパク質を標的とする薬剤は、「サイトカインストーム」や血栓症などのウイルス感染に対する有害な宿主反応に対処する上で重要である可能性があります11。

新型コロナウイルス感染症の治療薬を開発する取り組みは、パンデミックを通じて広範囲に検討されてきた12、13、14、15、16が、新しい結果が報告される異例のペースを考慮すると、そのような検討をタイムリーに長期間維持することは困難でした。過去 3 年間に蓄積された証拠により、進捗状況を幅広く要約し、残されたニーズと課題を検討し、学んだ教訓を振り返る機会が得られました。ここでは、前臨床および/または臨床試験で抗 SARS-CoV-2 活性が報告されている 700 以上の薬剤を特定した広範な検索に基づいて、SARS-CoV-2 に対するウイルス標的および宿主標的薬剤の包括的な概要を提供します。または臨床研究（補足表 1 ～ 3）。免疫調節薬と抗凝固薬の臨床所見が強調されています。また、薬物再利用の長所と限界、適切な疾患モデル、臨床試験戦略など、そのような薬剤の発見と開発における包括的なトピックについても議論します。スペースの制限のため、読者は、SARS-CoV-2 ワクチン 4,17、診断 18,19、生物学と病因 20,21、急性および急性後症候群 22,23、免疫学と炎症 24,25、タンパク質構造および機能26,27、新たな変異体28,29、および他のコロナウイルスに対する抗ウイルス薬30,31。

30 amino acid substitutions, including at least 15 located in the RBD (Fig. 3e). To counteract neutralization escape, it is important to develop potent antibodies and their combinations that target highly conserved non-overlapping epitopes within or outside the spike RBD. Second, antibody-based therapies might offer clinical benefits to certain patients early in the disease or those with undetectable anti-SARS-CoV-2 antibodies50, but benefits are probably limited for inpatients who have already mounted endogenous antibody responses51. For instance, bamlanivimab (LY-CoV555) was prematurely withdrawn from the ACTIV-3 trial (NCT04501978) owing to its limited benefits for inpatients with COVID-19. Whether antibody therapies provide benefits in treating severe COVID-19 remains under investigation. Third, serum titres of anti-SARS-CoV-2 antibodies decrease over time52, and RBD-targeted antibodies may protect for only a few months46. Broadly neutralizing super-antibodies53 and antibodies encoded via lipid-nanoparticle-encapsulated mRNA54 may have the potential to provide longer-term protection against variants of concern. Lastly, the need for intravenous or intramuscular infusion of neutralizing antibodies, their strict storage and distribution requirements, and high production costs are important factors that limit the accessibility of neutralizing antibodies to patients living in resource-limited regions with poor medical facilities./p>

300) to complete its viral life cycle10, including key cellular proteins such as ACE2. Despite their limitations concerning drug selectivity and safety, antiviral agents that target conserved human proteins have the potential advantage of broad-spectrum activities against emerging variants and multiple viruses6,9. A successful example is ibalizumab, an FDA-approved mAb that binds to the T cell surface glycoprotein CD4 to inhibit viral entry of HIV-1 and HIV-2 multidrug-resistant strains161. This section introduces important host proteins that have been explored as antiviral targets to interrupt the viral entry or replication of SARS-CoV-2 (Fig. 2)./p>90%) have not progressed towards clinical trials, and lead optimization is still required in most cases./p>

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